未來男科學研究策略與方向

  與精子發生、成熟、排放、受精等有關的許多細胞和分子水平的變化是獨特的,與精子的受精能力息息相關,也就是說與男性生育調節的控制密切相關。以精子細胞的發育過程為例,可以看出男科學未來研究方向和策略的概貌。

  一、高爾基體、溶酶體和頂體的形成

  至今人們對精子細胞中這一系統的理解還極膚淺。這樣有關6-磷酸甘露糖受體和它的功能,頂體中酸性水解酶的譜分析,頂體是否含有蛋白多糖、氧聚糖或硫酸聚糖,頂體中的H+泵是否與其他紅細胞漿質或溶酶體泵相似及分子通過精子細胞高爾基體進入發育中的頂體的形態學途經等一系列問題都是理解精子細胞功能的最重要途徑。同樣,關于精子細胞胞漿膜的詳細構成的知識也幾乎為零。例如,是否存在特異抗原,膜蛋白是否通過某種糖磷脂和其他的膜分子固定在一起?胞漿膜與發育中的結構如線粒體鞘或纖維鞘的相互關係如何?這些知識對理解精子細胞與支持細胞相互關係和理解精子細胞如何向精子發展都是很基本的,一個有趣的問題是這種相互關係是否涉及到一個已在其他系統得到證實的與整體粘連有關的細胞粘連分子。

  從藥理學角度可以提示離子載體對生殖功能的作用,因為羧基離子載體莫能菌素可引起大鼠不育。貓似乎消耗大量莫能菌素,但不清楚該藥是否影響其生育力。一個重要的建議是尋找這類能影響細胞離子平衡的藥物,并探討其潛在的抗生育作用。人們尚不清楚精子細胞的細胞骨架和細胞核的板層是什麼,也不了解它們與精子細胞分化的關係如何,在回答這些最基本的問題之前是不可能設計任何新的避孕藥的。

  二、中心粒和纖毛與鞭毛的形成

  精子尾鞭毛軸絲和微管的9+2骨架安排是人們所熟知的、但鞭毛膜蛋白的生物化學定義并不清楚。在其他組織中已證實對鞭毛軸絲活動機制的任何影響都能干擾纖毛的運動,那么這種干擾理應影響精子的活力。研制可供男女雙方使用的針對鞭毛運動成分如鞭毛膜蛋白和鞭毛軸絲的抗體或藥物及把抗體或藥物運輸到作用部位都是很困難的,但人們感興趣的原因是膜蛋白易受干擾,而且這類抗體或藥物也可能干擾精子與卵子的相互作用。在應予定義的膜蛋白系統中還涉及到精子環磷酰胺代謝的膜受體,它們與精子的激活有關。射精時精子的激活可能涉及膜Mg-ATP酶(鈣-鈣調素激活的),因為精子似乎需要泵出鈣離子以便激活其活力。搞清這一假定的泵的特性和純化它們,對於未來設計抑制其活性的藥物或抗體是十分重要的。

  中斷精子尾的發育將最大限度地導致精子不育。減數分裂後的單倍體配子具有轉錄活性,它可能在調停精子發育中起重要作用。例如,精子魚精蛋白(與DNA包裝有關)是在這一階段由已儲存多日的mRNA合成的蛋白之一。應該深入研究其合成的其他豐富的蛋白質,如外層的致密纖維蛋白。至于精子頸部的領在精子核的成形中有何作用,人們已了解到它的超微結構變化,但尚不清楚其生化變化。實驗結果表明減數分裂後合成的精子微管蛋白中有20%具有與其組織(如腦)不同的氨基酸組成。這種差異為人們選擇性尋找其潛在的生育調節攻擊點提供了線索。靶目標還包括外層致密纖維和纖維鞘。

  在精子分化過程中中心粒移動到將發生頂體的對側一極,如果不到位鞭毛就不能形成。這一運動是如何發生的,涉及微管、肌動球蛋白、肌動素(Kinesin)那么能否利用現有中心粒/中心體抗體來干擾這種移動或用藥物來干擾細胞骨架呢?關鍵是如何把抗體或藥物輸送到新近定義的膜/鞭毛軸絲/中心粒蛋白質。注射大概是不應忽視的途徑。隨後又如何監測抗體滴度呢?什麼時候需要再次加強注射呢?精子頸部的獨特特點無疑與中心粒有關,它對未來男性生殖研究和發展將是重要的,但有關領域的知識斷層太大,要想從中尋找未來抗生育措施的突破點還需要付出極大的努力。

  三、精子細胞的細胞和分子生物學方面

  作為一個能實際應用的男性避孕劑,它必須:

  (1)有效阻斷生殖細胞發育的一個或多個階段,因此能消除其受精能力;

  (2)其作用必須可逆;

  (3)其劑量、給藥途徑、副作用必須為用藥者和整個社會所接受。

  潛在的可供探索的領域包括:

  (1)支持細胞和整個曲精細管的細胞排列結構對於生殖細胞的發育是不可或缺的;利用能特異和唯一與FSH受體相結合的FSH類似物的共價結合能力作為支持細胞的靶特異抑制劑。

  (2)雖然存在一個如果損傷曲精細管屏障(造成不可逆性睪丸炎)及損傷精原細胞後干細胞將嚴重不足而引起的可逆性問題,但還可以考慮能用來干擾基底室內初級精母細胞功能的其它技術。溫度敏感性,生殖細胞發育的最脆弱階段是什麼?

  (3)精子由睪丸通過睪丸網進入附睪的前進過程。精子遷移過程的機制是什麼?是一種早熟的釋放?睪丸網中有無離子或特異蛋白的作用?其上皮的功能如何?

  附睪轉運過程中的成熟機制,能否利用局部抗雄激素(局部干擾雄激素受體或由一個競爭性類似物或“毒素“來占據雄激素受體)抑制附睪上皮細胞。驗證附睪上皮細胞合成的蛋白質及它們如何結合到精子上,對於了解其功能及尋求抗生育途徑也很重要。

  今後男性節育研究可能涉及到精子表面蛋白質的氨基酸序列及脂肪的分子成分的研究以及它們與精子活力、獲能、超激活及精卵結合的關係。

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